מפלצות בע”מ ממוקמת במונסטרופוליס, עיר המאוכלסת במפלצות, שחלקן הן אלה שמגיחות מארונות חדרי השינה כדי להפחיד ילדים אנושיים. זה משמש לאיסוף הצרחות של הילדים, שמאפשרות את העיר. חברת החשמל העיקרית בעיר נקראת מפלצות, בע”מ. היו”ר והמנכ”ל הראשי הוא מפלצת דמוית סרטנים, הנרי ג’יי ווטרנוס. המפחיד ביותר בסיפור מפלצות בע”מ. הוא ג’יימס פ. סאליבן, מפלצת כחולה פרווה (עם כתמים סגולים) המשותף למייק ווזובסקי הירוק וחד העין.
בסרט מפלצות בע”מ שניהם הם החברים הכי טובים ושותפים לחדר. סולי הוא יצור עדין וקל, ואילו מייק אובססיבי לרכבו וחולם להתחתן עם חברתו לעתיד, סיליה מיי דמוית מדוזה. היריבה העיקרית של סולי כמפחיד היא רנדל בוגס דמוי השממית, שיש לו את היכולת לשנות את הצבע של עצמו כדי להתמזג ברקע שלו, כמו שממית ממש.
כשהשניים מתאמנים ויוצאים לעבודה, הדיון שלהם מגלה שהעיר סובלת ממחסור בצרחות מכיוון שילדים הפכו לרגישים מפחד בגלל חשיפת יתר לטלוויזיה.
לאחר שהגיעו לרצפת העבודה של מפלצות, אינג’ל, מראים לנו שמפלצות יכולות להתקשר ולנסוע דרך הדלת של כל ילד, וכך להיות מסוגלות להתגנב לחדרי שינה ברחבי העולם ולאסוף צרחות. על מנת לאפשר למייק להוציא את חברתו, סולי מסכים להישאר בעבודה מאוחר ולהגיש את סרטים מומלצים לילדים הניירת שלו. הוא מוצא דלת בודדת על רצפת העבודה אחרי שעות, מהווה הפרה של המדיניות.
חקירה מובילה לילדה אנושית קטנה שעוברת לעולם המפלצות. סולי נבהל, מכיוון שמאמינים שכל ילדי האדם רעילים למפלצות. לאחר שלושה ניסיונות להחזיר אותה, הוא מנסה לקחת את הילדה למייק, שנהנה מארוחת ערב רומנטית עם חברתו אצל האריהאוזן. הילדה נמלטת ונראית, גורמת לבהלה המונית ומזהירה את הסוכנות לזיהוי ילדים (CDA). השניים תופסים אותה ובקושי מגיעים הביתה.
הילדה נשארת בן לילה ובקרוב קוראים לה בו (על הרגלה לומר כל הזמן “בו!”). השניים מתוודעים שהיא לא מסוכנת כפי שחשבו פעם, אבל הם עדיין מתכננים להחזיר אותה הביתה למחרת. היא מחופשת למפלצת והם מגניבים אותה למפלצות, Inc. מייק רוצה לזרוק אותה לכל דלת ישנה, אבל סולי רוצה להחזיר אותה לביתה. טעות חוטפת את מייק על ידי רנדל, שהתכוון לקחת את בו. רנדל יצר מכונה להפקת צרחות ישירות מילדים שנחטפו. סולי ומייק מספרים הכל לווטרנוזה. עם זאת, מתברר כי ווטרנוס נמצא בתכנית של רנדל. בגלל הירידה בפריון, הוא חושש לעתידה של החברה, ורואה במכונה של רנדל את הדרך היחידה להבטיח את הישרדותה של מפלצות אינק. ווטרנוס בוגד בהם, מגרש את השניים להרי ההימלאיה.
השניים נשארים עם היטי עד שסולי נודע על כפר למטה. לאחר ויכוח עם מייק, הוא מתגנב בדרך זו לעולם המפלצות. מייק עוקב בקרוב. הם מתעמתים עם רנדל ומנסים לחלץ את בו. בסופו של דבר מייק וסולי שולחים את רנדל לבית קרוואנים בביצה של לואיזיאנה שנראתה גם בחיי A Bug, שם הוא מוכה חסר טעם עם חפירה על ידי המשפחה שגרה בפנים (שטועים בו בתנין תנין). מייק וסולי הורסים את הדלת שעברה רנדל ובכך לוכדים אותו.
מייק וסולי מרמים את ווטרנווז לחשוף את עצמו ל CDA, שמנהיגו האמיתי הוא רוז, מזכיר רצפת הפחד. בו נשלחת הביתה ואת הדלת שלה מכניסים דרך מטחנת דלתות. סולי מבין שהצחוק חזק יותר מצרחות והחברה מוגדרת מחדש. סולי הופך ליו”ר והמנכ”ל החדש, והמפלצות נכנסות כעת לדלתות כדי לבדר את הילדים כקומיקאים, וכתוצאה מכך אנרגיה רבה לעולם המפלצות. בסתר, מייק גם מרכיב מחדש את דלתו של בו. סולי מציץ עוד פנימה ובו נשמע אך לא נראה, ואילו לסולי חיוך מופתע ושמח על פניו.
שם המקורי של הסרט: Monsters, Inc. – 2001
